Капецитовер инструкция по применению

Фармакодинамика и фармакокинетика

Вне организма вещество не обладает цитотоксическим действием. Только проникнув в ткани опухоли, начинает оказывать селективное цитотоксическое действие. В опухоли Капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием вещества тимидинфосфорилазы (ангиогенный противоопухолевый фактор). Воздействие средства на здоровые ткани организма практически не происходит.

Активные метаболиты 5-ФУ активно повреждают клетки опухоли, используя 2 разных механизма. Первый из них, когда 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат(активные метаболит средства) и N-5-10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с ферментом тимидилатсинтетазой и образуют третичный комплекс, что приводит к невозможности синтеза ДНК и деления клеток.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

После введения препарата в организм и его последовательной ферментной биотрансформации в клетках опухоли достигается высокая концентрация метаболитов. Концентрация в тканях опухоли обычно в 3,2 раза выше, чем в близлежащих тканях.

Активность процесса биотранcформации и образовавшихся метаболитов в 4 раза выше, чем аналогичные показатели в здоровых органах и тканях. Данные показатели наблюдались у больных раком толстой кишки,молочной железы,шейки матки, желудка и яичника.

В ходе клинических испытаний была подтверждена возможность использовать Капецитабин для лечения метастазирующего рака прямой и ободочной кишки.

Также высокую эффективность показала схема лечения: Капецитабин доцетаксел при лечении различных видов рака молочной железы. Данная комбинация увеличивала выживаемость, частоту и продолжительность ремиссий.

Вещество не оказывает мутагенного влияния на клетки бактерий и млекопитающих. Однако обладает тератогенным действием, влияет на фертильность и повышает число смертей эмбрионов мышей, при использовании 198 мг на кг веса в сутки. Данный показатель у приматов наблюдался в дозировке 90 мг на кг веса в сутки.

После приема таблетированной формы средство полностью и быстро усваивается из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируется в тканях опухоли. Максимальная концентрация достигается в течение 1,5-3,34 часов.

Первоначально средство гидролизуется в печени с помощью фермента карбоксилэстеразы до 5′-ДФЦТ, затем с помощью цитидиндезаминазы превращается в 5′-ДФУР, и далее под действием тимидинфосфорилазы до 5-фторурацила. 5-ФУ превращается в активные метаболиты ФУТФ, ФдУМФ и 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил. Последний вследствие расщепления пиримидинового кольцапревращается в неактивные метаболиты.

Различные метаболиты имеют разную степень связывания с белками плазмы. Период полувыведения Капецитабина – 0,85 часов, его метаболитов – от 1 до,3,3 ч. Фармакокинетические параметры линейно зависят от принятой дозировки. Однако AUC 5-фторурацилана 35% увеличивается через 14 дней лечения.Выводится средством преимущественно с мочой, незначительно – с калом. Значимого изменения фармакодинамики препарата в зависимости от возраста и состояния почек и печени не наблюдалось.

Показания к применению

Гиперчувствительность (в т.ч. к фторурацилу и другим фторпиримидинам в анамнезе), тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин), дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы; при комбинированном лечении с доцетакселом следует учитывать противопоказания к применению доцетаксела.

Капецитабин используют:

  • вместе с доцетакселомдля лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы, если курс препаратов антрациклиновогоряда оказался малоэффективным;
  • при раке ободочной кишки;
  • для лечения колоректального метастазирующего рака;
  • при распространенном раке желудка, пищевода или поджелудочной железы.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Лекарство не назначают:

  • лицам с аллергией на вещество или вспомогательные ингредиенты;
  • если ранее у больного наблюдались реакции гиперчувствительности на фторафур, фторурацил, фторпиримидин;
  • при серьезных заболеваниях почек;
  • пациентам, ранее получавшим соривудин или его структурные аналоги;
  • при дефиците дигидропиримидиндегидрогеназы.

Особую осторожность следует соблюдать в возрасте до 18 лет, при ИБС, пожилым лицам.

Побочные действия вещества Капецитабин

Более, чем у 2% пациентов наблюдались:

  • артралгия, болезненные ощущения в конечностях и пояснице, отек ног, миалгия;
  • головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, общая слабость и парестезии;
  • анемия, повышенная температура тела;
  • нарушение вкусовых ощущений, бессонница, астения, периферическая нейропатия, сонливость;
  • кашель, болезненные ощущения в горле, одышка;
  • понос, рвота, стоматит, тошнота, боли в эпигастральной области животе, запор, сухость во рту;
  • конъюнктивит, слезливость и раздражение глаз;
  • гиперпигментация, грибковые поражения ногтей;
  • кандидоз ротовой полости, гипербилирубинемия;
  • снижение аппетита и как следствие анорексия, несварение желудка, повышенное газообразование, изменение консистенции каловых масс;
  • ладонно-подошвенный синдром, сухость кожных покровов, дерматиты, алопеция, высыпания на коже и зуд.

Реже проявлялись:

  • энцефалопатия, атаксия, нарушение координации движений и равновесия, спутанность сознания;
  • кардиалгия, стенокардия, внезапная смерть, кардиомиопатия;
  • ишемия и инфаркт миокарда, сердечная недостаточность;
  • тахикардия, аритмии, экстрасистолия;
  • повышение и понижение артериального давления;
  • флебит, панцитопения, тромбофлебит, угнетение функции кроветворения и деятельности костного мозга;
  • общее снижение иммунитета, развитие грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний, сепсис;
  • диспноэ, эмболия сосудов легких, бронхоспазм, респираторный дистресс-синдром;
  • эзофагит, гастрит, колит, кровотечения в ЖКТ, гепатит, печеночная недостаточность, дуоденит;
  • боли в грудине и за грудиной, гипергликемия;
  • повышенная чувствительность к свету, трещины на коже, ломкость и потеря цвета ногтей, онихолизис.

При использовании дополнительно доцетаксела наблюдались:

  • дегидратация, быстрая потеря веса;
  • кровотечения из носа, стеноз слезно-носового канала;
  • боли и отечность в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: более чем у 2% больных — утомляемость, головная боль, парестезии, слабость, астения, головокружение, нарушение вкуса, периферическая нейропатия, бессонница, сонливость, усиление слезоотделения, конъюнктивит, раздражение глаз; менее чем у 2% — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): более чем у 2% больных — анемия; менее чем у 2% больных — кардиалгия, кардиомиопатия, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковая аритмия (включая фибрилляцию предсердий), желудочковая экстрасистолия, гипо- или гипертензия, тромбофлебит, флебит; угнетение костного мозга, панцитопения.

Со стороны респираторной системы: более чем у 2% больных — одышка, кашель, боль в горле; редко — бронхоспазм, диспноэ, респираторный дистресс-синдром, эмболия легочных сосудов.

Со стороны органов ЖКТ: более чем у 2% больных — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, в эпигастрии, запор, анорексия, снижение аппетита, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, нарушение консистенции стула (мягкий стул), кандидоз полости рта, гипербилирубинемия; менее чем у 2% больных — язвенно-воспалительное поражение слизистых оболочек (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения). Описаны случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита (их причинная связь с применением капецитабина не установлена).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: более чем у 2% больных при монотерапии и более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — боль в конечностях, миалгия, артралгия, боль в пояснице, отек нижних конечностей.

Со стороны кожных покровов: более чем у 2% больных — ладонно-подошвенный синдром (онемение, парестезия, покалывание, отеки, покраснение, шелушение, образование волдырей и резкий болевой синдром), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация, поражение ногтей;

Прочие: менее чем у 2% больных — инфекции на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек (бактериальные, вирусные и грибковые; местные и системные, с фатальным исходом), сепсис; боль в грудной клетке, изменение уровня АЛТ, АСТ, гипергликемия; более чем у 5% больных при лечении в комбинации с доцетакселом — дегидратация, снижение массы тела; очень редко — стеноз слезно-носового канала, носовое кровотечение.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
  • C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения
  • C20 Злокачественное новообразование прямой кишки
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • Передозировка

    Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение функции костного мозга.

    Лечение: симптоматическое.

    Перорально. Таблетку необходимо проглотить не позже, чем через 30 минут после еды.

    Курс лечения и схему приема должен назначать квалифицированный врач-онколог, который ранее уже имел опыт работы с данным препаратом.

    https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

    При проведении монотерапии обычно используют по 1250 мг на м2 тела, 2 раза в день, через равные промежутки времени. Лекарство принимают по схеме 14 дней ежедневного приема таблеток 7 дней перерыва, обычно используют 3 цикла.

    При сочетании Капецитабина с доцетакселом используют такую же дозировку средства. Но после 14 дневной терапии, во время недельного перерыва назначают доцетаксел. Премедикация производится в соответствии с рекомендациями в инструкции к доцетакселу.

    Если во время прохождения курса лечения заболеваний прогрессирует или же у пациента развиваются признаки тяжелой формы токсичности, то лекарство необходимо заменить.

    Симптомами передозировки являются: рвота, мукозит, тошнота, кровотечения и раздражение желудочно-кишечного тракта, нарушения в работе костного мозга, иммуносупрессия, развитие инфекционных осложнений. Лечение проводят согласно проявившимся симптомам, специфического антидота нет.

    Фармакология

    Активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие; in vitro капецитабин цитотоксическим действием не обладает. В организме превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ из капецитабина происходит в ткани опухоли (под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

    Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в цитотоксически активные метаболиты: 5-фтор−2′-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Метаболиты 5-ФУ повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат ковалентно связываются с тимидилатсинтетазой с образованием третичного комплекса, что нарушает образование из урацила тимидилата — предшественника тимидина (тимидина трифосфат необходим для синтеза ДНК, его недостаток приводит к угнетению клеточного деления).

    Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает в опухолевых клетках высокие концентрации последнего. После приема капецитабина внутрь больными раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентрации 5-ФУ в ткани опухоли и плазме 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и плазме 8,9.

    Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях. Содержание тимидинфосфорилазы, участвующей в превращении метаболита капецитабина — 5′-дезокси−5-фторуридина (5′-ДФУР) в 5-ФУ, в опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичника значительно выше, чем в соответствующих здоровых тканях.

    Подтверждена возможность применения капецитабина как препарата выбора при метастазирующем раке толстой (ободочной и прямой) кишки. Суммарная частота объективной ремиссии составляла 25,7% при лечении капецитабином и 16,7% при лечении по схеме — в/в кальция фолинат в дозе 20 мг/м2 с последующим в/в струйным введением 5-ФУ в дозе 425 мг/м2 в 1–5 дни через каждые 28 дней (р{amp}lt;0,0002). Медиана времени до прогрессирования заболевания и медиана выживаемости были сравнимы.

    Подтверждена эффективность применения капецитабина в комбинации с доцетакселом для лечения местнораспространенного или метастазирующего рака молочной железы при неэффективности цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины. Лечение капецитабином (по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом) в комбинации с доцетакселом (в/в инфузионно в течение 1 ч 75 мг/м2 1 раз в 3 нед) улучшает выживаемость, увеличивает частоту объективной ремиссии, время до прогрессирования заболевания или летального исхода.

    Капецитабин не оказывает мутагенное действие in vitro на бактериальные клетки (тест Эймса) и клетки млекопитающих (тест генной мутации на клетках китайских хомячков V79/HPRT). Показано кластогенное действие in vitro на лимфоциты периферической крови человека. Капецитабин оказывал тератогенное действие (анофтальмия, микрофтальмия, олигодактилия, полидактилия, синдактилия, расширение желудочков мозга и др.

    ) и повышал летальность эмбрионов у мышей в дозе 198 мг/кг/сут. У обезьян в дозе 90 мг/кг/сут также отмечалось увеличение гибели эмбрионов в процессе органогенеза. У самок мышей в дозе 760 мг/кг/сут вызывал снижение фертильности, у самцов — дегенеративные изменения в яичках (уменьшение количества сперматозоидов).

    После приема внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5′-дезокси−5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита — 5-ФУ — влияет незначительно.

    https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

    При назначении препарата в дозе 1250 мг/м2 после приема пищи Сmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и неактивного метаболита альфа-фтор-бета аланина (ФБАЛ) на 14-й день составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения Сmax составляло 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг/ч/мл соответственно.

    Капецитабин первоначально гидролизуется с помощью карбоксилэстеразы печени в 5′-ДФЦТ, который превращается в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы печени и опухолевых тканей, и далее метаболизируется до 5-ФУ под действием тимидинфосфорилазы. 5-ФУ метаболизируется в активные метаболиты ФдУМФ и ФУТФ и менее токсичный 5-фтор−5,6-дигидро-фторурацил (под действием дигидропиримидиндегидрогеназы). Последний метаболизируется (в результате расщепления пиримидинового кольца) до неактивных метаболитов — 5-фторуреидопропионовой кислоты и ФБАЛ.

    Связывание с белками (главным образом с альбумином) капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ составляет соответственно 54, 10, 62 и 10%. Т1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч соответственно.

    Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.

    Выводится главным образом с мочой — 95,5%; с фекалиями — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ (57% принятой дозы), около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У больных с легким и умеренным нарушением функции печени, обусловленным метастатическим поражением, у пациентов пожилого возраста фармакокинетические параметры и процессы биоактивации капецитабина клинически значимо не изменяются.

    Результаты фармакокинетического исследования, проведенного у онкологических больных с различной степенью (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности, показали, что фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% — при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% — при снижении Cl креатинина на 50%). При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина менее 30 мл/мин) изменения фармакокинетических свойств не изучались.

    Взаимодействие

    В комбинации с циклофосфамидом возможно усиление цитотоксичности (в опухолевой ткани повышается активность тимидинфосфорилазы). При одновременном приеме с кумариновыми антикоагулянтами (варфарин и фенпрокумон) возможны нарушения показателей свертывания и кровотечения (возникали в пределах от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии капецитабином, в одном случае — через месяц после ее завершения).

    Повышает концентрацию фенитоина в плазме. Антациды, содержащие гидроксиды алюминия и магния, повышают концентрации капецитабина и 5′-ДФЦТ в плазме. Соривудин и аналоги усиливают токсичность фторпиримидинов (угнетают дигидропиримидиндегидрогеназу). Кальция фолинат, паклитаксел, доцетаксел не влияют на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов.

    Лекарство можно принимать совместно с паклитакселом, доцетакселом, фолинатом кальция.

    https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

    С осторожностью следует сочетать препарат с антацидами алюминия и магния, они увеличивают плазменную концентрацию вещества и его активного метаболита.

    При сочетании сциклофосфамидом усиливается цитотоксичностьпрепарата.

    Капецитабин

    Одновременный прием лекарства и кумариновых антикоагулянтов (варфарина, фенпрокумона) может привести к нарушениям свертываемости крови и кровотечениям. Иногда данные нарушения возникали после месяца лечения.

    При сочетании средства с фенитоином, повышается концентрация последнего в плазме крови.

    Соривудин и аналогичные препараты усиливают токсичность Капецитабина.

    При беременности и лактации

    Крайне не рекомендуется использование препарата беременными женщинами. Существует недостаточное количество исследований о безопасности лечения беременных женщин Капецитабином, вещество обладает тератогеннымии фетотоксическими свойствами.

    Неизвестно, выделяется ли препарат с молоком во время лактации. Поэтому кормление грудью рекомендуется прекратить.

    Противопоказано при беременности.

    Категория действия на плод по FDA — D.

    На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

    Особые указания

    Капецитовер инструкция по применению

    При комбинированной терапии с доцетакселом при признаках гематологической токсичности лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1500/мкл (степень 0–I). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м2 у больных с нейтропенией IV степени (менее 500 клеток в 1 мкл) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией.

    Если нейтропения IV степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м2, его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов менее 1500/мкл или с числом тромбоцитов менее 100000/мкл нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности применение препаратов прекращают и назначают соответствующую терапию.

    При первом появлении признаков периферической нейропатии II степени токсичности дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м2, при появлении токсичности III степени доцетаксел отменяют. Необходимо тщательно контролировать такие тяжелые (III или IV степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит.

    Дегидратацию (может быстро развиваться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей) необходимо предупреждать или устранять в самом начале возникновения. При развитии дегидратации II степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов.

    Чтобы устранить побочные токсические эффекты используют симптоматическое лечение и проводят коррекцию дозировки. При развитии токсичности 2 или 3 степени прием вещества прекращают и продолжают лечение после исчезновения нежелательных эффектов. Также рекомендуется скорректировать дозировку средства.

    При возникновении нейтропениипрекращать прием лекарства не обязательно. Однако, в этом случае последующее лечение должно сопровождаться тщательным контролем состояния больного.

    При первых же признаках развития дегидратации, которая особенно быстро может развиться у пациентов с анорексией, рвотой, поносом и астенией, ее необходимо устранить. Если возникла дегидратация 2 степени, то лечение следует прервать и провести регидратацию.

    Если у пациента перед началом лечения количество нейтрофилов было менее 1,5х10^9 клеток на литр или тромбоцитов менее 100х10^9 клеток на литр, то нельзя проводить комбинированную терапию Капецитабином и доцетакселом.

    Если во время лечения возник плевральныйили перикардиальный выпот, то лекарство отменяют.

    Препараты, в которых содержится (Аналоги)

    Гемцитабин
    Фторафур
    Тутабин
    Гемзар
    Кселода

    Кабецин, Капецитабин-ТЛ, Кселода, Капецитабин, Капецитовер, Тутабин.

    Отзывы о Капецитабине

    https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

    Лекарства, содержащие Капецитабин – достаточно серьезные препараты, чаще всего вызывающие массу побочных эффектов. Тем не менее, судя по отзывам, они достаточно эффективны в борьбе с различными видами рака.

    https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

    Некоторые отзывы о препарате Кселода:

    • “… После приема таблеток развилась сильнейшая диарея, лечила ее в стационаре, потом появились высыпания на коже. Очень долго врач корректировал дозировку. Зато после нескольких курсов метастазы ушли, сейчас у меня ремиссия”;
    • ”… У моей подруги обнаружили рак молочной железы, прописали это лекарство. Чтобы устранить тошноту и рвоту назначали параллельно противорвотные, Мильгамму, витамин А. Сейчас подруга пошла на поправку. Так здорово ее снова видеть активной и жизнерадостной”;
    • ”… Лекарство достаточно дорогое, но моей тете, к сожалению не помогло. У нее был рак молочной железы в тяжелой форме, сначала были видимые улучшения, однако потом ситуация ухудшилась, врачи только разводили руками”.
    Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
    Справочник по болезням
    Adblock detector