Метастазы в кости код по мкб 10

Содержание


Названия

 Название: Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.


Алгоритм ведения пациента
Алгоритм ведения пациента

Введение

 МКБ 10: C76, C77, C78, C79, C80.
Год утверждения (частота пересмотра): 2017 (пересмотр каждые 3 года).
ID: 548.
URL:
Профессиональные ассоциации:
• Ассоциация онкологов России.
Утверждены.
2017 г. ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­.
Согласованы.
Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации __ __________201_ г.


Год актуализации информации

 2017.


Профессиональные ассоциации

 • Ассоциация онкологов России.


Увеличить Список сокращений

 АФП – альфа-фетопротеин.
ВПО – выявленный первичный очаг.
КТ – компьютерная томография.
ЛДГ – лактатдегидрогеназа.
МРТ – магниторезонансная томография.
ПСА – простат-специфический антиген.
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография.
ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ.
РЭА – раково-эмбриональный антиген.
УЗИ – ультразвуковое исследование.
ХГЧ – хорионический гонадотропин человека.


Термины и определения

 Новые термины и определения в рекомендациях не используются.


Описание

 Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (ВПО). Заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследовании [13].


Причины

 В связи с большой гетерогенностью опухоли обычно не удается выделить, какой клон клеток явился источником метастазирования, так как теряется набор морфологических признаков, позволяющих отличить клетки по органопринадлежности [1, 2,3]. В среднем идентификация первичного источника осуществляется при жизни только у 25% больных. В 15-20% случаев первичный очаг не находят даже на аутопсии [4, 5]. Хотя метастазы без ВПО отличаются своим происхождением из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Зачастую они характеризуются случайной, нетипичной локализацией, (то есть поражением не регионарных лимфатических узлов), а также быстрым прогрессированием процесса на самых ранних этапах развития.


Эпидемиология

 По данным различных авторов пациенты с метастазами без ВПО составляют от 3 до 5% онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью [6, 7, 8]. Опухоли без ВПО занимают 7 место по частоте встречаемости и 4 место в структуре смертности среди всех злокачественных новообразований [5, 9, 10].
У мужчин и женщин опухоли без ВПО встречаются приблизительно с одинаковой частотой. С увеличением возраста кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [4, 7, 11].


Классификация

 Для всех злокачественных опухолей характерны терминологическая определенность, наличие общепризнанных классификаций – как отечеcтвенных, так и по системе TNM. При метастазах без первичного очага аналогичных классификаций нет, так как больные с метастазами без ВПО представляют чрезвычайно «пеструю» группу – как по локализации и распространенности опухолевого процесса, так и по морфологическому строению метастазов.
В соответствии с гистологическим строением опухоли ВПО, согласно рекомендациям ESMO (2015г), целесообразно разделять на следующие группы [12]:
1) высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы;
2) низкодифференцированные карциномы;
3) плоскоклеточный рак;
4) недифференцированная опухоль;
5) рак с нейроэндокринной дифференцировкой.
 Стадирование.
Так как заболевание на первых этапах проявляется метастазами, можно говорить о первично генерализованном процессе, который к моменту обращения пациента за медицинской помощью, как правило, выходит за пределы органа. Более конкретизированного общепринятого стадирования метастазов злокачественной опухоли без ВПО в настоящее время не существует.
В зависимости от локализации и распространенности метастатического поражения больных делят на группы [13]:
1. Пациенты с изолированным поражением лимфоузлов (единичным или множественным в пределах одного коллектора) – шейных, подмышечных, паховых, медиастинальных, забрюшинных;
2. Пациенты с изолированным поражением органов и тканей (единичным или множественным) – костей, легких, печени, мягких тканей, головного мозга и тд;;
3. Пациенты с поражением нескольких коллекторов лимфоузлов, сочетанное поражение лимфоузлов и/или органов.

Описание

 Метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага (ВПО). Заболевание, проявляющееся метастатическими опухолями, в то время как первичный очаг невозможно установить ни на основании анамнеза, ни при обследовании [13].

Метастазы в кости. Вторичные злокачественные очаги в костной ткани, обусловленные распространением раковых клеток из первичной опухоли другого органа. Проявляются нарастающими болями, гиперкальциемией и патологическими переломами. В ряде случаев в пораженной области может обнаруживаться плотное опухолевидное образование.

При сдавлении крупных сосудов возникают нарушения кровообращения, при сдавлении нервных стволов – неврологическая симптоматика. Диагноз устанавливается на основании анамнеза, жалоб, данных объективного осмотра, результатов лабораторных и инструментальных исследований. Лечение – радиотерапия, химиотерапия, оперативные вмешательства.

Дополнительные факты

Метастазы в кости – поражение костной ткани в результате распространения злокачественных клеток с током крови или лимфы. Возникают на поздних стадиях онкологического заболевания. 80% вторичных опухолей костной ткани выявляются при раке молочной железы и раке предстательной железы. Кроме того, метастазирование в кости нередко встречается при злокачественных новообразованиях щитовидной железы, раке легкого, злокачественных опухолях почки, саркоме, лимфоме и лимфогранулематозе.

Лечение

Диагноз устанавливается на основании анамнеза (данных о наличии первичного злокачественного новообразования), клинической картины и результатов дополнительных исследований. Отсутствие информации об уже диагностированном онкологическом заболевании не является основанием для исключения метастазов в кости, поскольку первичная опухоль может протекать бессимптомно.

При наличии неврологических нарушений проводят неврологический осмотр. На начальном этапе обследования выполняют сцинтиграфию. Затем больных направляют на рентгенографию, КТ или МРТ кости для уточнения характера и распространенности поражения. Для выявления гиперкальциемии назначают биохимический анализ крови.

Тактику лечения определяют с учетом типа и локализации первичной опухоли, количества и расположения метастазов в кости, наличия метастазов в другие органы и ткани, наличия или отсутствия осложнений, возраста и общего состояния больного. Хирургические вмешательства носят паллиативный характер и показаны при наличии осложнений (патологических переломов, компрессии спинного мозга).

Целью операций при метастазах в кости является устранение или ослабление болей, восстановление функции конечности или спинного мозга и создание более благоприятных условий для ухода за пациентом. При принятии решения о проведении оперативного вмешательства учитывают прогноз. Прогностически благоприятными факторами являются медленный рост первичного новообразования, продолжительный период отсутствия рецидивов, небольшой одиночный метастаз в кости, наличие рентгенологических признаков склероза кости после консервативного лечения и удовлетворительное состояние пациента.

В подобных случаях могут проводиться обширные хирургические вмешательства (установка пластин, штифтов, аппаратов Илизарова). При агрессивном росте первичного новообразования, частых рецидивах, множественных метастазах, особенно – с одновременным поражением внутренних органов, большом размере метастаза в кости, отсутствии признаков склероза на рентгенограмме и неудовлетворительном состоянии пациента хирургические вмешательства на трубчатых костях не рекомендуется даже при наличии патологического перелома.

Метастазы в кости код по мкб 10

В случаях, когда хирургическое вмешательство противопоказано, используют щадящие методы фиксации (например, деротационный сапожок при переломе шейки бедра). Неотложная помощь при метастазах в кости, осложнившихся компрессией спинного мозга, включает в себя сосудистые препараты, средства для улучшения метаболизма нервной ткани и высокие дозы дексаметазона.

При сдавлении нервной ткани вследствие роста метастаза в кость выполняют декомпрессионную ламинэктомию, при компрессии спинного мозга в результате патологического перелома позвонка проводят декомпрессионно-стабилизирующие операции: фиксацию пластиной или транспедикулярную фиксацию, восстановление позвонков с использованием костного цемента, ауто- и аллотрансплантатов.

Поскольку первичный очаг остается неизвестным, любое проведенное лечение можно обозначить “радикальным” только условно. Поэтому выбор ле­чебной тактики у данной категории больных представляет собой проблему, раз­решаемую в каждом конкретном случае в индивидуальном порядке. Лечебная тактика определяется, в первую очередь, с учетом общего состояния больного, локализации метастазов, распространенности опухолевого процесса, морфологи­ческого строения метастатической опухоли, предполагаемой локализации пер­вичного очага.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

В последнее время осуществляются программы по выработке лечебной тактики не на основании предполагаемой локализации первичного очага, а на основании биологических характеристик опухоли, что позволит индивидуализировать лечение и шире использовать таргетную терапию. Доказано, что средняя продолжительность жизни пациентов, по­лучавших специальное лечение, достоверно выше, чем у лиц, лечение которых ограничилось симптоматической терапией.

Лучшие результаты пятилетней вы­живаемости отмечены у больных с изолированными метастазами в паховых, подмышечных, шейных лимфатических узлах, получавших специальное лечение. Хирургический метод лечения у больных с метастазами злокачественной опухоли без ВПО не является радикальным и может быть использован при изолированном поражении лимфоузлов доступной удалению группы и в некоторых случаях изолированного поражения органа;

возможна лимфаденэктомия или удаление метастаза с резекцией органа. Также оперативное вмешательство возможно с симптоматической целью. Лучевая терапия при невозможности применения хирургического метода может быть показана при изолированном поражении лимфатических узлов или органа при потенциальной чувствительности опухоли к облучению.

Возможно применение ЛТ и с симптоматической целью. Так как опухоль невыясненной первичной локализации предполагает диссеминированный процесс, основным методом лечения является лекарственная терапия. Лечение осуществляется персонализировано на основе всех имеющихся клинико-морфологических данных. Решающее значение имеют морфологические характеристики опухоли и потенциальная чувствительность к тем или иным препаратам.

При выявлении в опухоли соответствующих мутаций возможно применение таргетной терапии. В случаях изолированного поражения комбинация химиотерапии с хирургическим и лучевым методами позволяет добиться достоверно лучших результатов. В рекомендациях Российского профессионального общества онкологов-химиотерапевтов (RUSSCO) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в каждом конкретном случае предлагается определить пациента в ту или иную группу в зависимости от распространенности опухолевого поражения и морфологической структуры опухоли, которые соответствуют заболеванию с известной локализацией первичной опухоли [12,24].

 • Рекомендована в случае локального поражения лимфатических узлов лимфаденэктомия с последующей химиотерапией в соответствии со стандартами для лечения плоскоклеточного рака с локализацией первичного очага в органах и тканях головы и шеи (паклитаксел 175 мг/м2 в/в в день 1, цисплатин 100мг/м2 в/в в день 1, фторурацил 500 мг/м2 в/в в 1-5 дни или доцетаксел 75 мг/ м2 внутривенно в день 1, цисплатин 75 мг/м2 внутривенно в 1 день, фторурацил 750 мг/м2 в/в в 1-5дни) [6, 13, 24]. B (уровень достоверности доказательств – IIa). • Рекомендована при невозможности «радикального» удаления пораженных метастазами лимфоузлов химиолучевая терапия [6, 12, 13, 18, 24].  • Рекомендована подмышечная лимфаденэктомия [6, 7, 13, 18, 20, 24]. • Рекомендована лучевая терапия [6, 12, 13, 18, 24].

 • Рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств и/или химиотерапии [6, 18].  Уровень убедительности рекомендаций. С (уровень достоверности доказательств – IV).

 • Больным с метастазами злокачественной опухоли без АПО рекомендовано диспансерное наблюдение с периодичностью в 3 – 6 месяцев. При динамическом наблюдении возможно выявление первичной опухоли, что позволит более целенаправленно проводить лечебные мероприятия [6, 12, 13, 18, 24]. Объем обследования: • Анамнез и физикальное обследование; • Анализ крови на онкомаркеры (если были повышены исходно) каждые 3 месяца первые 2 года и далее каждые 6 месяцев в последующие 3 года; • УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3-6 месяцев в зависимости от риска прогрессирования; • Рентгенография органов грудной клетки каждые 6 месяцев; • КТ органов грудной и брюшной полости с внутиривенным контрастированием каждые 6 месяцев.

Диагностика

Диагностический алгоритм у больных с метастатическим поражением без ВПО включает четыре направления: предварительная дифференцировка и оценка общего состояния, оценка распространенности опухолевого поражения, получение материала для морфологического исследования, поиск первичного очага. Следует отметить, что важным фактором в выборе диагностической тактики является общее состояние больного.

 • Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [6, 7, 12, 13, 17, 24]. B (уровень достоверности доказательств – IIb).  • Рекомендуется выполнять тщательный физикальный осмотр, включающий осмотр всех кожных покровов и видимых слизистых, пальпацию всех доступных групп лимфатических узлов, щитовидной железы, молочных желез, органов брюшной полости, пальцевое ректальное исследование, осмотр гинекологом (женщины), исследование наружных половых органов, пальпация яичек (мужчины), оценка нутритивного статуса [6, 13]. С (уровень достоверности доказательств – IV).

Химиотерапию и лучевую терапию при метастазах в кости используют в процессе комбинированной консервативной терапии, в ходе подготовки к оперативному вмешательству и в послеоперационном периоде. При гиперкальциемии осуществляют регидратацию, проводя внутривенные инфузии солевых растворов. Больным с метастазами в кости назначают «петлевые диуретики» (фуросемид), кортикостероидные препараты и бисфосфонаты. Эффект терапии сохраняется в течение 3-5 недель, затем курс лечения повторяют.

Список литературы

АФП – альфа-фетопротеин. ВПО – выявленный первичный очаг. КТ – компьютерная томография. ЛДГ – лактатдегидрогеназа. МРТ – магниторезонансная томография. ПСА – простат-специфический антиген. ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография. ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с КТ. РЭА – раково-эмбриональный антиген. УЗИ – ультразвуковое исследование. ХГЧ – хорионический гонадотропин человека.

• Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS et al Unknown primary in clinical oncology Churchill Livingstone NY 1995; p1833-1845; • Leonard RJ, Nystrom JS. Diagnostic evaluation of patients with carcinoma of unknown primary site Semin Oncol 1993; 20:244-250; • Nystrom JS, Weiner JM, Heffelfinger-Juttner J.

Metastatic and histologic presentation in unknown primary cancer Semin Oncol 1997;4:53-58. • Hillen HF. Unknown primary tumours review Postgrad Med J 2000; 76: 690-3. • Pentheroudakis G, Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: missing primary or missing biology Oncologist 2007; 12:418-425.

• Рак без выявленного первичного очага. – В кн. : Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Москва 2010, Издательская группа РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, с 348-353. • Bugat R, Bataillard A, Lesimple T et al Summary of the standards, options and recommendations for the management of patients with carcinoma of unknown primary site (2002).

Метастазы в кости код по мкб 10

20 questions to be answered Ann Oncol 2010; 21(7):303-307. • Siegel R. , Naishadham D. , Jemal A. Cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012;62:10-29. • Fizazi K. , Greco F. A. , Pavlidis N. , Daugaard G. , K. Cancers of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v133-v138. • Комаров И. Г. , Комов Д. В.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага Вкн. : Онкология: справочник практического врача. Под ред. И. В. Поддубной М. : МЕДпресс-информ, 2009, с750-757. • Foggi P. Cancer of unknown primary site//Clin Ter, 1999, № 50, Р. 301-306. • Haskell C. M. , Cochran A. J. , Barsky S. H. , Steckel R. J.

Metastasis of unknown origin //Curr Probl Cancer, 1999, № 12, P. 5-58. • Chorost MI, Lee MC, Yeoh CB. Unknown primary J Surg Oncol 2004;87:191-203. • Varadbachary GR, Abbruzzese JL, Lenz R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer Cancer 2004; 100:1776-1785. • Ettinger DS, Varadhary GR, Bowles DW.

Occult Primary (Cancer of unknown primary). Version 1,2017- September 21, 2016. NCCN. Org. • Bender RA, Erlander MG. Molecular classification of unknown primary cancer Semin Oncol 2009;36:38-43. • Varadhachary GR, Raber MN. Cancer of unknown primary site N Engl J Med 2014; 371:757-765. • Kwee TC, Kwee RM.

a meta-analysis Surg Oncol 2013;22:190-194. • Ambrosini V, Nanni C, Rubello D, et al 18F-FDG PET/CT in the assessment of carcinoma of unknown primary origin Radiol Med 2006;111:1146-1155. • Опухоли невыявленной первичной локализации – В кн. : Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей RUSSCO 2013 с185-192.

Фармакодинамика

Фармакологическое действие – ингибирующее костную резорбцию.  Фармакодинамика.  Механизм действия. Антирезорбтивный механизм полностью не ясен, но установлено, что ряд факторов вносят вклад в этот эффект. In vitro ингибирует активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Блокирует остеокластическую резорбцию минерализированной костной и хрящевой ткани.

Ингибирует повышение активности остеокластов и высвобождение кальция из костной ткани под влиянием стимулирующих факторов, освобождающихся из опухолевых клеток. В клинических исследованиях у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием (ГКЗ), показано, что однократное введение золедроновой кислоты сопровождется снижением уровня кальция и фосфора в крови и повышением экскреции кальция и фосфора с мочой.

Основным патофизиологическим механизмом развития гиперкальциемии при злокачественных новообразованиях и костных метастазах является гиперактивация остеокластов, приводящая к повышению костной резорбции. Избыточное высвобождение кальция в кровь вследствие костной резорбции приводит к полиурии и нарушениям со стороны желудочно-кишечного тракта, сопровождающимся прогрессирующей дегидратацией и снижением скорости клубочковой фильтрации.

Это, в свою очередь, приводит к увеличению обратного всасывания кальция в почках, еще более усугубляя системную гиперкальциемию и создавая патологический «замкнутый круг». Подавление избыточной резорбции костной ткани и поддержание адекватной гидратации являются необходимыми моментами в лечении пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественным новообразованием.

Пациенты с ГКЗ по преобладающему патофизиологическому механизму могут быть разделены на две группы: пациенты с гуморальной гиперкальциемией и гиперкальциемией вследствие опухолевой инвазии в костную ткань. В случае гуморальной гиперкальциемии активация остеокластов и стимуляция костной резорбции осуществляется такими факторами, как паратиреоидный гормонсвязанный протеин, вырабатываемый опухолевыми клетками и попадающий в системный кровоток.

Метастазы в кости

Гуморальная гиперкальциемия, как правило, развивается при сквамозно-клеточных злокачественных новообразованиях легких, головы и шеи или опухолях мочеполовой системы, таких как почечно-клеточная карцинома или рак яичников. У этих пациентов костные метастазы могут отсутствовать или быть минимальными.

При распространенной инвазии опухолевых клеток в костную ткань ими вырабатываются локально действующие вещества, активирующие остеокластическую резорбцию, что также приводит к развитию гиперкальциемии. К новообразованиям, как правило, сопровождающимся локально-опосредованной гиперкальциемией, относятся рак груди и множественная миелома.

Общий показатель уровня кальция в сыворотке крови у пациентов с ГКЗ может не отражать тяжесть гиперкальциемии вследствие сопутствующей гипоальбуминемии. В идеале, для диагностики и лечения гиперкальциемических состояний необходимо определять уровень ионизированного кальция, однако во многих клинических ситуациях это исследование недоступно или выполняется недостаточно быстро.

В связи с этим вместо измерения ионизированного кальция часто используется общий показатель уровня кальция с поправкой на уровень альбумина (корректированный сывороточный кальций — КСК), для проведения этих расчетов имеется несколько номограмм.  Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Проведено 2 идентичных мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследования с включением 185 пациентов с ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин (n=86) или памидронат 90 мг в виде в/в инфузии в течение 2 ч (N=103). Показано, что введение золедроновой кислоты 4 мг в виде в/в инфузии в течение 5 мин приводит к повышению риска нефротоксического действия, проявляющегося повышением уровня сывороточного креатинина, вплоть до почечной недостаточности.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Показано уменьшение частоты нефротоксического действия и почечной недостаточности при увеличении продолжительности в/в инфузии золедроновой кислоты в дозе 4 мг не менее чем до 15 мин. Терапевтические группы в исследовании были сбалансированы по возрасту, полу, расовой принадлежности и типу опухоли.

Возраст пациентов в исследовании — 33–84 года, 81% составили пациенты европеоидной расы, 15% — негроидной и 4% — других рас; 60% пациентов были мужского пола. Наиболее часто встречались опухоли легких, груди, головы и шеи, почек. В данном исследовании ГКЗ определялась при значении КСК ≥12 мг/дл (3,0 ммоль/л).

За первичный показатель эффективности принята доля пациентов, полностью ответивших на терапию, тд; со снижением КСК до ≤10,8 мг/дл (2,7 ммоль/л) в течение 10 дней после инфузии. По объединенным данным обоих исследований, в результате первичного анализа выявлено, что к 10-му дню лечения значения КСК нормализовались у 88% пациентов, получавших золедроновую кислоту.

В данных исследованиях не выявлено дополнительных преимуществ применения дозы 8 мг золедроновой кислоты по сравнению с 4 мг, но установлено, что риск нефротоксического действия дозы 8 мг был достоверно выше по сравнению с 4 мг. Вторичные показатели эффективности объединенных исследований ГКЗ включали долю пациентов с нормализацией КСК к 4-му и 7-му дню;

время до рецидива гиперкальциемии; продолжительность полного ответа. Время до рецидива гиперкальциемии определялось как продолжительность (в сутках) нормализации сывороточного кальция от момента инфузии до последнего значения КСК {amp}lt; 11,6 мг/дл (сут, а продолжительность полного ответа — 32 сут.  Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей.

Три рандомизированных клинических исследования фазы III включают: контролируемое (памидронат) исследование при раке груди и множественной миеломе (1648 пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3–4 нед или памидронат 90 мг каждые 3–4 нед), и два плацебо-контролируемых исследования при раке предстательной железы и других сóлидных опухолях (соответственно 643 и 773 пациента, получавших золедроновую кислоту 4 или 8 мг каждые 3 нед или плацебо).

Исследование рака предстательной железы потребовало документации о предыдущих костных метастазах и трех последовательных подъемах ПСА в период гормональной терапии. В третье исследование вошли пациенты с костными метастазами сóлидных опухолей, за исключением рака груди и предстательной железы (рак почек, мелко- и немелкоклеточный рак легких, колоректальный рак и тд;).

Запланированная продолжительность терапии составляла 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. В исследование дважды вносились поправки, связанные с нефротоксическим действием. Продолжительность инфузии золедроновой кислоты была увеличена с 5 до 15 мин.

В каждом исследовании учитывались следующие негативные события, связанные с костной системой: патологические переломы, радиотерапия на область костей, хирургические вмешательства на костях, сдавление спинного мозга. В исследовании при раке простаты также учитывалось усиление болевого синдрома, приводившее к изменению противоопухолевой терапии.

Частота этих событий у пациентов, получавших золедроновую кислоту, в плацебо-контролируемых исследованиях составила 33% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,021) при раке простаты и 38% (по сравнению с 44% в группе плацебо, р=0,13) при других сóлидных опухолях. В исследовании рака груди и множественной миеломы доля пациентов с негативными событиями (костные нарушения) в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, составила 44%.

Не изучена безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты при лечении гиперкальциемии, обусловленной гиперпаратиреоидизмом или другими, не связанными с опухолью, состояниями.  Канцерогенность, мутагенность, влияние на репродуктивные функции. Стандартные биологические исследования канцерогенности были проведены на мышах и крысах.

Мышам перорально вводились дозы 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Во всех группах при дозах, составляющих ≥0,002 в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела), у самцов и самок наблюдалось повышение частоты развития аденомы гардериальных желез (Harderian gland).

Крысы получали золедроновую кислоту перорально в дозах 0,1; 0,5 или 2,0 мг/кг/сут. Не отмечено увеличения частоты развития опухолей при дозах, составляющих ≤0,2 от в/в дозы 4 мг для человека (расчет на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Не выявлено генотоксических свойств в тестах на бактериальных культурах, на клетках яичников китайских хомячков и в тесте генных мутаций на клетках китайских хомячков при наличии или отсутствии метаболической активации, а также в микроядерном тесте на крысах in vivo.

Нарушение фертильности. Самкам крыс вводили п/к дозы 0,01; 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации. В группе, получавшей высокие дозы (системная доза в 1,2 раза выше системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC), наблюдалось ингибирование овуляции и снижение числа беременных крыс.

В группах, получавших средние (соответствует 0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC) и высокие дозы, отмечено увеличение предимплантационных потерь и снижение числа имплантаций и живых плодов.  Беременность. У самок крыс, получавших п/к дозы 0,01, 0,03 или 0,1 мг/кг/сут, начиная за 15 дней до спаривания и на протяжении всего срока гестации, отмечено повышение числа мертворождений и снижение выживаемости новорожденных в группах, получавших средние и высокие дозы (≥0,2 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC).

В группах с системной экспозицией ≥0,7 системной экспозиции при в/в дозе 4 мг у человека при расчете по AUC, у беременных крыс во время родоразрешения отмечалась токсичность в отношении материнского организма (дискоординация родовой деятельности и гибель в процессе родов). Материнская смертность, возможно, была связана со снижением, под воздействием золедроновой кислоты, мобилизации кальция из костной ткани, что приводило к гипокальциемии в родах.

увеличение пред- и постимплантационных потерь, снижение выживаемости плодов, пороки развития скелета и внутренних органов, внешние аномалии развития плода. Воздействие на костную систему плода в группе, получавшей высокие дозы, проявлялось отсутствием оссификации или недостаточной оссификацией костей, истончением, искривлением или укорочением костей, волнистыми ребрами, укорочением челюсти.

Другие побочные явления со стороны плода в группе, получавшей высокие дозы, включали редукцию хрусталика, рудиментарный мозжечок, редукцию или отсутствие долей печени и/или легких, расширенные сосуды, расщелины верхнего неба, отеки. Варианты формирования скелета отмечались также в группе, получавшей низкие дозы (системная экспозиция в 1,2 раза превышала таковую у человека при в/в дозе 4 мг, при расчете по AUC).

Проявления токсического воздействия на материнский организм, включавшие снижение массы тела и уменьшение потребления пищи, наблюдались в группе, получавшей высокие дозы, свидетельствуя о достижении максимального уровня экспозиции в данном исследовании. В исследовании на беременных кроликах, получавших золедроновую кислоту п/к в дозах 0,01;

0,03 или 0,1 мг/кг/сут на протяжении гестации (≤0,5 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела), не отмечено негативного воздействия на плод. Материнская смертность и самопроизвольные выкидыши имели место во всех группах (получавших дозы ≤0,05 в/в дозы 4 мг для человека на основании сравнения относительной площади поверхности тела). Проявления побочного действия на материнский организм были связаны и, возможно, обусловлены лекарственной гипокальциемией.

Побочные эффекты

При применении у пациентов с гиперкальциемией, обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе.  Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций.

Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.  Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях. Безопасность золедроновой кислоты была оценена в двух мультицентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях ( см «Фармакология», «Клинические исследования при гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью»).

В эти исследования было включено 185 больных с ГКЗ, которые получали золедроновую кислоту в дозе 4 мг в виде 5-минутной в/в инфузии (n=86) или памидронат в дозе 90 мг в виде 2-часовой в/в инфузии (n=103). Возраст пациентов составлял 33–84 года, 60% пациентов были мужского пола, 81% — представителями европеоидной расы У пациентов были диагностированы наиболее распространенные формы злокачественных новообразований, в тч рак груди, легких, головы и шеи, а также рак почек.

Нефротоксическое действие. В контролируемых клинических испытаниях было показано. Что введение золедроновой кислоты в виде 5-минутной в/в инфузии в дозе 4 мг повышает риск почечной токсичности (оцененной по повышению уровня креатинина в сыворотке). Которая может прогрессировать до почечной недостаточности.

Показано, что риск почечной токсичности и почечной недостаточности снижается при введении той же дозы в виде 15-минутной в/в инфузии. Наиболее часто наблюдаемыми побочными эффектами были лихорадка, тошнота, запор, анемия и одышка. Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг.

Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.  Со стороны нервной системы и органов чувств. Инсомния (15,1%), тревога (14,0%), возбуждение (12,8%), спутанность сознания (12,8%).  Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови: анемия (22,1%), гипотензия (10,5%).  Со стороны респираторной системы.

Одышка (22,1%), кашель (11,6%).  Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (29. 1%). Запор (26. 7%). Диарея (17. 4%). Абдоминальная боль (16. 3%). Рвота (14. 0%). Анорексия (9. 3%).  Со стороны обмена веществ. Гипофосфатемия (12,8%), гипокалиемия (11,6%), гипомагниемия (10,5%).  Со стороны мочеполовой системы.

Инфекция мочевыводящих путей (14,0%).  Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях (11,6%).  Прочие. Лихорадка (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), кандидомикоз (11,6%). Далее приведены побочные явления, зарегистрированные в тех же исследованиях и наблюдавшиеся с частотой ≥5%, но.

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС: астения. Боль в груди. Отек ног. Мукозит. Дисфагия. Гранулоцитопения. Тромбоцитопения. Панцитопения. Неспецифическая инфекция. Гипокальциемия. Обезвоживание. Артралгия. Головная боль и сонливость.

Реакция острой фазы. Сообщалось о развитии у пациентов в течение трех дней после введения золедроновой кислоты реакции острой фазы с симптомами. Включающими лихорадку. Слабость. Боль в костях и/или артралгию. Миалгию. Озноб и гриппоподобный синдром; эти симптомы обычно разрешались в течение нескольких дней.

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Лихорадка — наиболее частый симптом — была отмечена у 44% пациентов. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдались нечасто. В большинстве случаев необходимо неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты.

Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии. В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов. Получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2. 3% пациентов;

гипокальциемия ( {amp}lt; 7 мг/дл) у 1. 2%; гипофосфатемия.  Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей. В анализ безопасности были включены пациенты, участвовавшие в основной фазе испытаний и фазе продолжения исследований ( см «Фармакология», «Клинические исследования при множественной миеломе и костных метастазах сóлидных опухолей»).

Анализ включал в себя данные 2042 пациентов. Получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Памидронат 90 мг или плацебо в 3 контролируемых многоцентровых испытаниях при костных метастазах. В тч 969 пациентов. Завершивших основную фазу испытаний. И 619 пациентов. Которые приняли участие в фазе продолжения испытаний.

Только 347 пациентов завершили участие в фазе продолжения испытаний и наблюдение за ними осуществлялось в течение 2-х лет. Средняя продолжительность воздействия при анализе безопасности золедроновой кислоты в дозе 4 мг (основная фаза плюс фаза продолжения испытаний) составляла 12. 8 мес для рака молочной железы и множественной миеломы. 10.

8 мес для рака простаты. И 4 мес для других сóлидных опухолей. В трех клинических испытаниях у 1031 пациента с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%. Ниже представлены побочные эффекты, которые отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 пациентов).

Неблагоприятные эффекты перечислены независимо от предполагаемой причинно-следственной связи с исследуемым ЛС.  Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль – 19% (11%), головокружение (за исключением вертиго) – 18% (13%), инсомния – 16% (16%), парестезия – 15% (8%), депрессия – 14% (11%), гипестезия – 12% (10%), тревога – 11% (8%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия — 33% (28%), нейтропения — 12% (8%), тромбоцитопения — 10% (4%).  Со стороны респираторной системы. Одышка – 27% (24%), кашель – 22% (14%), инфекция верхних дыхательных путей – 10% (7%), нарушение дыхания – 7% (10%), боль в горле – 8% (4%).

Со стороны органов ЖКТ. Тошнота – 46% (38%), рвота – 32% (27%), запор – 31% (38%), диарея – 24% (18%), абдоминальная боль – 14% (11%), диспепсия – 10% (7%), стоматит – 8% (3%), снижение аппетита – 13% (10%), анорексия – 22% (23%).  Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях — 55% (62%), миалгия — 23% (16%), артралгия — 21% (16%), боль в спине — 15% (9%), боль в конечностях — 14% (11%).

Со стороны кожных покровов. Алопеция – 12% (8%), дерматит – 11% (8%).  Прочие. Утомляемость – 39% (29%), лихорадка – 32% (20%), слабость – 24% (25%), отеки нижних конечностей – 21% (19%), озноб – 11% (6%), прогрессирование злокачественного новообразования 20% (20%), снижение массы тела – 16% (13%), обезвоживание – 14% (13%), инфекция мочевыводящих путей – 12% (9%).

В контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (в скобках указан процент в группе плацебо). Повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1% (2%);

гипокальциемия {amp}lt; 7 мг/дл у 3 мэкв/л — у 2% (2%); гипомагниемия {amp}lt; 0,7 мэкв/л — у.  Нефротоксическое действие. В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина ( {amp}lt;

1,4 мг/дл) и на 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл). В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов. Получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий. Составила при множественной миеломе и раке груди 11% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 11% и 8%);

при сóлидных опухолях — 11% (11% и 9% соответственно); при раке простаты — 17% (15% и 40% соответственно). В клинических исследованиях. А также в постмаркетинговый период ухудшение функции почек. Прогрессирование почечной недостаточности и диализ имели место у больных с нормальной и изначально нарушенной функцией почек.

Включая пациентов. Получавших инфузию в дозе 4 мг в течение 15 мин. Были отдельные случаи, происходящие после начальной дозы золедроновой кислоты.  Постмаркетинговый опыт. Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с гиперкальциемией.

Обусловленной злокачественными опухолями и пациентов с метастазами в кости при злокачественных сóлидных опухолях и множественной миеломе. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Остеонекроз челюсти (ОНЧ). Случаи остеонекроза (прежде всего остеонекроз челюсти. Но также и другие локализации. Включая тазовую кость. Бедренную кость и наружный слуховой канал) были зарегистрированы преимущественно у онкологических больных при в/в введении бифосфонатов. В тч золедроновой кислоты.

Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды, что также может быть фактором риска развития ОНЧ. Следует с осторожностью применять золедроновую кислоту с ингибиторами ангиогенеза, тд; при одновременном применении этих ЛС повышается риск ОНЧ. Факты свидетельствуют о том, что бóльшая частота сообщений об ОНЧ отмечалась при таких видах рака, как рак молочной железы и множественная миелома.

Большинство зарегистрированных случаев отмечалось у пациентов с онкологическими заболеваниями после инвазивных стоматологических процедур, таких как удаление зуба. Поэтому во время лечения пациенты должны избегать инвазивных стоматологических процедур, если это возможно.  Реакция острой фазы. В пределах трех дней после введения золедроновой кислоты сообщалось о реакции острой фазы с симптомами.

Включающими лихорадку. Слабость. Боль в костях и/или артралгию. Миалгию. Озноб. Гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; эти симптомы обычно разрешаются в течение трех дней с момента развития. Но могут сохраняться от 7 до 14 дней. Однако некоторые из этих симптомов, как сообщается, сохраняются в течение более длительного периода времени.

Мышечно-скелетная боль. При использовании бифосфонатов отмечалась тяжелая, иногда ведущая к потере трудоспособности, боль в костях, суставах и/или мышечная боль ( см «Меры предосторожности»).  Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в тч золедроновой кислотой ( см «Меры предосторожности»).

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Побочные реакции со стороны глаз. В постмаркетинговый период были зафиксированы случаи увеита, склерита, эписклерита, конъюнктивита, ирита и орбитального воспаления, включая орбитальный отек. В некоторых случаях симптомы исчезали при применении местных стероидных средств.  Реакции гиперчувствительности.

Зафиксированы редкие сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая ангионевротический отек и бронхоконстрикцию, и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока. Сообщалось также о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговых исследованиях, включают следующие.  Со стороны ЦНС. Нарушение вкуса, гиперестезия, тремор.  Со стороны органов чувств. Нарушение зрения, увеит.  Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.  Со стороны кожных покровов. Повышенная потливость.

Со стороны мышечно-скелетной системы. Мышечные судороги.  Со стороны ССС. Артериальная гипертензия, брадикардия, артериальная гипотензия (ассоциированная с обмороком или сосудистой недостаточностью, в первую очередь у пациентов с сопутствующими факторами риска).  Со стороны респираторной системы. Бронхоспазм, интерстициальная болезнь легких с возникновением нежелательной реакции при повторном назначении.

Со стороны почек. Гематурия, протеинурия.  Общие нарушения. Увеличение массы тела, гриппоподобные заболевания (лихорадка, астения, усталость или недомогание), продолжающиеся более 30 дней.  Отклонения лабораторных показателей. Гиперкалиемия, гипернатриемия, гипокальциемия (сердечная аритмия и неврологические неблагоприятные реакции, включая судороги, тетанию и онемение были зарегистрированы в связи с тяжелой гипокальциемией).

При применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета.  Опыт клинических исследований.  Лечение постменопаузного остеопороза. Безопасность золедроновой кислоты при лечении постменопаузного остеопороза была оценена в Исследовании 1 — крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании у 7736 женщин в постменопаузе в возрасте 65–89 лет с остеопорозом.

Диагностированным в соответствии с минеральной плотностью костной ткани или при наличии распространенных вертебральных переломов. Продолжительность испытания составила три года у 3862 пациентов, применявших золедроновую кислоту (при введении один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл, в общей сложности пациентки получили три дозы), и 3852 пациенток группы плацебо.

Все женщины получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 400 до 1200 МЕ витамина D в день. Частота смертности от всех причин была одинаковой в обеих группах: 3,4% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 2,9% в группе плацебо. Частота серьезных побочных эффектов составила 29,2% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 30,1% в группе плацебо.

Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,4 и 4,8% для групп пациентов, применявших золедроновую кислоту, и плацебо соответственно. Безопасность золедроновой кислоты при лечении больных с остеопорозом с недавним (в течение 90 дней) переломом шейки бедренной кости вследствие минимальной травмы оценивали в Исследовании 2 — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многонациональном исследовании с применением конечных точек у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет;

1065 пациентов были рандомизированы в группу применения золедроновой кислоты и 1062 пациентов — в группу плацебо. Золедроновую кислоту вводили один раз в год в виде одной дозы 5 мг/100 мл. Исследование продолжалось по крайней мере до тех пор, пока в исследуемой популяции не был зафиксирован подтвержденный клинический перелом у 211 пациентов, которые находились под наблюдением в среднем около 2-х лет при применении исследуемого ЛС.

Уровень витамина D обычно не измеряли, но пациенты принимали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или в/м) и от 1000 до 1500 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1200 МЕ витамина D в день в течение по крайней мере 14 дней до инфузии исследуемого ЛС. Частота смертности от всех причин составила 9,6% в группе лечения золедроновой кислотой и 13,3% в группе плацебо.

Частота серьезных побочных эффектов составила 38,3% в группе, применявшей золедроновую кислоту, и 41,3% в группе плацебо. Доля пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составила 5,3 и 4,7% для получавших золедроновую кислоту и плацебо соответственно. Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациентов с остеопорозом и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в процентах в Исследовании 1 (N=3862), в скобках — аналогичные данные в группе плацебо (N=3852) и в Исследовании 2 (N=1054), в скобках — плацебо (N=1057).  Со стороны крови и лимфатической системы. Анемия 4,4% (3,6%) и 5,3% (5,2%).  Метаболизм и питание.

Обезвоживание 0,6% (0,6%) и 2,5% (2,3%); анорексия 2% (1,1%) и 1% (1%).  Со стороны нервной системы. Головная боль 12,4% (8,1%) и 3,9% (2,5%); головокружение 7,6% (6,7%) и 2% (4%).  Ушные и лабиринтные расстройства. Вертиго 4,3% (4%) и 1,3% (1,7%).  Со стороны сердца. Фибрилляция предсердий 2,4% (1,9%) и 2,8% (2,6%).

Со стороны сосудов. Артериальная гипертензия 12,7% (12,4%) и 6,8% (5,4%).  Со стороны ЖКТ. Тошнота 8. 5% (5. 2%) и 4. 5% (4. 5%); диарея 6% (5. 6%) и 5. 2% (4. 7%); рвота 4. 6% (3. 2%) и 3. 4% (3. 4%); боль в верхней части живота 4. 6% (3. 1%) и 0. 9% (1. 5%); диспепсия 4. 3% (4%) и 1. 7% (1. 6%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 23. 8% (20. 4%) и 17. 9% (18. 3%); миалгия 11. 7% (3. 7%) и 4. 9% (2. 7%); боль в конечностях 11. 3% (9. 9%) и 5. 9% (4. 8%); боль в плече 6. 9% (5. 6%) и 0% (0%); боль в костях 5. 8% (2. 3%) и 3. 2% (1%); боль в шее 4. 4% (3. 8%) 1. 4% (1. 1%);

мышечные спазмы 3. 7% (3. 4%) и 1. 5% (1. 7%); остеоартрит 9. 1% (9. 7%) и 5. 7% (4. 5%); мышечно-скелетная боль 0. 4% (0. 3%) и 3. 1% (1. 2%).  Общие расстройства и нарушения в месте введения. Лихорадка 17. 9% (4. 6%) и 8. 7% (3. 1%); гриппоподобный синдром 8. 8% (2. 7%) и 0. 8% (0. 4%); усталость 5. 4% (3. 5%) и 2. 1% (1. 2%); озноб 5. 4% (1%) и 1. 5% (0. 5%); астения 5. 3% (2. 9%) и 3. 2% (3%);

периферический отек 4. 6% (4. 2%) и 5. 5% (5. 3%); боль 3. 3% (1. 3%) и 1. 5% (0. 5%); недомогание 2% (1%) и 1. 1% (0. 5); гипертермия 0. 3% ( {amp}lt; 0. 1%) и 2. 3% (0. 3%); боль в грудной клетке 1. 3% (1. 1%) и 2. 4% (1. 8%).  Лабораторные данные. Снижение клиренса креатинина 2% (2,4%) и 2,1% (1,7%).

Почечная недостаточность. Лечение с использованием в/в вводимых бифосфонатов, включая золедроновую кислоту, было ассоциировано с нарушением функции почек, проявляющимся ухудшением функции почек ( тд; повышение креатинина сыворотки) и в редких случаях острой почечной недостаточностью. В клиническом исследовании постменопаузного остеопороза пациентки с исходными значениями Cl креатинина {amp}lt;

30 мл/мин (в зависимости от фактического веса тела). Тест-полосками с ≥2 белка или повышением сывороточного креатинина 0. 5 мг/дл в течение скрининговых визитов. Были исключены. Изменение клиренса креатинина (измеряется ежегодно перед дозированием) и частота случаев почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимы для обеих групп (лечение золедроновой кислотой и плацебо) в течение 3-х лет.

Включая пациенток с Cl креатинина между 30–60 мл/мин на исходном уровне. В целом наблюдалось транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней после введения дозы у 1,8% больных, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,8% пациентов, принимавших плацебо, у которых не проводилась специфическая терапия.

Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы, которые отмечались после введения золедроновой кислоты в Исследовании 1: лихорадка (18%), миалгия (9%), гриппоподобный синдром (8%), головная боль (7%) и артралгия (7%). Большинство из этих симптомов отмечались в течение трех дней после введения золедроновой кислоты и обычно разрешались за три дня после развития, но могут сохраняться от 7 до 14 дней.

лихорадка (7%) и артралгия (3%). Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.  Лабораторные показатели. В Исследовании 1 у женщин с постменопаузным остеопорозом примерно 0,2% пациенток имели заметное снижение сывороточных уровней кальция ( {amp}lt; 7,5 мг/дл) после введения золедроновой кислоты.

Не было отмечено симптоматических случаев гипокальциемии. В Исследовании 2 после предварительного применения витамина D ни у одного пациента при лечении уровень кальция в сыворотке крови не был.  Реакции в месте инъекции. В испытаниях у больных с остеопорозом локальные реакции в месте инфузии, такие как зуд, покраснение и/или боль, были зарегистрированы с частотой от 0% до 0,7% после введения золедроновой кислоты и от 0% до 0,5% у пациентов после введения плацебо.

Остеонекроз челюсти. В Исследовании 1 у 7736 пациенток с постменопаузным остеопорозом после начала терапии симптомы, соответствующие остеонекрозу челюсти, наблюдались у одного пациента, получавшего плацебо, и у одного пациента, которого лечили золедроновой кислотой. Оба случая разрешились после соответствующего лечения.

Не сообщалось об остеонекрозе челюсти ни в одной из групп лечения в Исследовании 2.  Фибрилляция предсердий. В одном из клинических испытаний — Исследование 1 — при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составила 2.

5% (96 человек из 3862) по сравнению с 1. 9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота случаев фибрилляции предсердий, сопровождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составила 1,3% (51 из 3862) и 0,4% (17 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Более 90% этих событий в обеих группах лечения отмечались более чем через месяц после инфузии.

Во вспомогательном исследовании ЭКГ измерения ЭКГ были выполнены у 559 пациентов до и через 9–11 дней после инфузии. Не было отмечено разницы в частоте случаев фибрилляции предсердий между группами лечения, что свидетельствует о том, что эти события не связаны непосредственно с инфузией. В исследовании 2 в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, тяжелые случаи фибрилляции предсердий были отмечены у 1% пациентов (11 из 1054) по сравнению с 1,2% (13 из 1057) в группе плацебо.

Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, леченных бифосфонатами, включая золедроновую кислоту. В испытаниях у больных с остеопорозом частота развития ирита/увеита/эписклерита составила от одного пациента (менее 0,1%) до 9 пациентов (0,2%), леченных золедроновой кислотой и от 0 (менее 0%) до 1 ( {amp}lt;

0,1%) пациентов, получавших плацебо.  Профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе. Безопасность золедроновой кислоты у женщин в постменопаузе с остеопенией (низкая масса костной ткани) оценивали в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 581 женщины в постменопаузе в возрасте ≥45 лет.

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Пациентки были рандомизированы в одну из трех групп лечения: 1 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и через 12 мес (n=198); 2 — введение золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо — через 12 мес (n=181); и 3 — плацебо при рандомизации и через 12 мес (n=202). Золедроновую кислоту вводили инфузионно в виде разовой дозы 5 мг/100 мл.

Все женщины получали от 500 до 1200 мг элементарного кальция плюс от 400 до 800 МЕ витамина D в день. Частота серьезных нежелательных явлений была сходной в группах 1 (10,6%), 2 (9,4%) и 3 (11,4%). Процент пациенток, которые были исключены из исследования из-за развития побочных эффектов, составил 7,1;

7,2 и 3% в двух группах, получавших золедроновую кислоту, и группе плацебо соответственно. О неблагоприятных реакциях сообщалось по крайней мере у 2% пациенток с остеопенией и чаще при приеме золедроновой кислоты, чем при приеме плацебо. Далее представлены неблагоприятные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥2% у пациенток с остеопенией и чаще, чем при приеме плацебо.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе 1 (N=198), в группе 2 (N=181) и группе плацебо (N=202).  Метаболизм и питание. Анорексия 2%, 0,6% и 0%.  Со стороны нервной системы. Головная боль 14,6%; 20,4% и 11,4%; головокружение 7,6%; 6,1% и 3,5%; гипестезия 5,6%; 2,2% и 2%;  Ушные и лабиринтные расстройства. Вертиго 2%; 1,7% и 1%.

Со стороны сосудов. Артериальная гипертензия 5,1%; 8,3% и 6,9%.  Со стороны ЖКТ. Тошнота 17. 7%; 11. 6% и 7. 9%; диарея 8. 1%; 6. 6% и 7. 9%; рвота 7. 6%; 5% и 4. 5%; диспепсия 7. 1%; 6. 6% и 5%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе. Боль в верхней части живота. Боль внизу живота) 8. 6%; 6. 6% и 7. 9%; запор 6. 6%; 7. 2% и 6. 9%;

дискомфорт в животе 2%; 1. 1% и 0. 5%; вздутие живота 2%; 0. 6% и 0%.  Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь 3%; 2,2% и 2,5%.  Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 27. 3%; 18. 8% и 19. 3%; миалгия 19. 2%; 22. 7% и 6. 9%; боль в спине 18. 2%; 16. 6% и 11. 9%; боль в конечностях 11. 1%; 16% и 9. 9%;

мышечные спазмы 5. 6%; 2. 8% и 5%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 8. 1%; 7. 2% и 7. 9%; боль в костях 5. 1%; 3. 3% и 1%; боль в шее 5. 1%; 6. 6% и 5%; артрит 4%; 2. 2% и 1. 5%; тугоподвижность суставов 3. 5%; 1. 1% и 2%; опухание суставов 3%; 0. 6% и 0%;

боль в подреберье 2%; 0. 6% и 0%; боль в челюсти 2%; 3. 9% и 2. 5%.  Общие расстройства и нарушения в месте введения. Боль 24. 2%; 14. 9% и 3. 5%; лихорадка 21. 7%; 21% и 4. 5%; озноб 18. 2%; 18. 2% и 3%; усталость 14. 6%; 9. 9% и 4%; астения 6. 1%; 2. 8% и 1%; периферический отек 5. 6%; 3. 9% и 3. 5%;

боль в грудной клетке несердечного генеза 3. 5%; 7. 7% и 3%; гриппоподобный синдром 1. 5%; 3. 3% и 2%; недомогание 1%; 2. 2% и 0. 5%.  Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы случаи ирита, увеита, эписклерита и конъюнктивита у пациентов, применявших бифосфонаты, включая золедроновую кислоту.

В испытаниях по профилактике остеопороза у 4 (1,1%) пациентов, леченных золедроновой кислотой, были отмечены ирит/увеит, тогда как ни у одного (0%) пациента, получавшего плацебо, эти неблагоприятные эффекты не были зафиксированы.  Реакция острой фазы. У пациентов. Получивших инъекцию золедроновой кислоты при рандомизации и плацебо через 12 мес применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (20. 4%).

Лихорадка (19. 3%). Озноб (18. 2%). Боль (13. 8%). Головная боль (13. 3%). Утомляемость (8. 3%). Артралгия (6. 1%). Боль в конечности (3. 9%). Гриппоподобный синдром (3. 3%) и боль в спине (1. 7%). Которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).

Остеопороз у мужчин. Безопасность золедроновой кислоты у мужчин с остеопорозом или вторичным остеопорозом вследствие гипогонадизма оценивалась в двухгодичном рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом исследовании в группах у 302 мужчин в возрасте 25–86 лет. Инфузию золедроновой кислоты получали 153 пациента один раз в год в дозе 5 мг/100 мл, в общей сложности до двух доз, и 148 — перорально еженедельно бифосфонат (активный контроль) в течение до двух лет.

Все участники принимали 1000 мг элементарного кальция плюс от 800 до 1000 МЕ витамина D в день. Частота смертности от всех причин (по 1 в каждой группе) и серьезных нежелательных явлений была сходной между группой пациентов, получавших инфузии золедроновой кислоты, и группой активного контроля. Процент пациентов.

Испытывавших по крайней мере одно нежелательное явление. Был сопоставим между получавшими золедроновую кислоту или активный контроль. За исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе. Получавшей золедроновую кислоту. Общая безопасность и переносимость золедроновой кислоты были схожи с активным контролем.

Далее представлены неблагоприятные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥2% у мужчин с остеопорозом и более частые у пациентов. Которым вводили золедроновую кислоту (N=153). Чем при применении активного контроля (N=148). И либо не отмечавшиеся в исследовании при лечении постменопаузного остеопороза. Либо отмеченные более часто в испытании при лечении остеопороза у мужчин.

Таким образом, эти данные следует рассматривать в сочетании с данными о побочных эффектах при лечении постменопаузного остеопороза.  Со стороны нервной системы. Головная боль 15% и 6,1%; заторможенность 3,3% и 1,4%.  Со стороны глаз. Боль в глазах 2% и 0%.  Со стороны ССС. Фибрилляция предсердий 3,3% и 2%;

ощущение сердцебиения 2,6% и 0%.  Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка 6,5% и 4,7%; абдоминальная боль (объединены побочные реакции боль в животе, боль в верхней части живота, боль внизу живота) 7,9% и 4,1%.  Со стороны кожи и подкожных тканей. Гипергидроз 2,6% и 2%.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Миалгия 19,6% и 6,8%; мышечно-скелетная боль (объединены побочные реакции мышечно-скелетная боль и мышечно-скелетная боль в груди) 12,4% и 10,8%; скованность в мышцах и суставах 4,6% и 0%.  Со стороны почек и мочеполовой системы. Повышение креатинина в крови 2% и 0,7%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Усталость 17. 6% и 6. 1%; боль 11. 8% и 4. 1%; озноб 9. 8% и 2. 7%; гриппоподобный синдром 9. 2% и 2%; недомогание 7. 2% и 0. 7%; реакция острой фазы 3. 9% и 0%.  Отклонения лабораторных показателей. Повышение С-реактивного белка 4,6% и 1,4%.  Почечная недостаточность.

Клиренс креатинина измеряли ежегодно перед дозированием и изменения функции почек при долгосрочной оценке в течение 24 мес были сопоставимы в группах активного контроля и пациентов, получавших золедроновую кислоту.  Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы: миалгия (17. 1%).

Лихорадка (15. 7%). Утомляемость (12. 4%). Артралгия (11. 1%). Боль (10. 5%). Озноб (9. 8%). Головная боль (9. 8%). Гриппоподобный синдром (8. 5%). Недомогание (5. 2%) и боль в спине (3. 3%). Которые отмечались в течение первых 3 дней после введения дозы золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов были от легкой до умеренной степени выраженности и разрешились в течение 3 дней с момента развития (но разрешение может занять и до 7–14 дней).

Частота этих симптомов снижалась с последующими дозами золедроновой кислоты.  Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 3,3% (5 человек из 153) по сравнению с 2% (3 из 148) в группе активного контроля.

Однако в группе лечения золедроновой кислотой тяжелых случаев фибрилляции предсердий не выявлено.  Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был {amp}lt; 7,5 мг/дл.  Реакции в месте инъекции. У 4 пациентов (2,6%), которые получали золедроновую кислоту, по сравнению с 2 пациентами (1,4%) группы активного контроля отмечались локальные реакции в месте инъекции.

Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.  ГКС-индуцированный остеопороз. Безопасность золедроновой кислоты у мужчин и женщин при лечении и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом актив-контролируемом стратифицированном исследовании у 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет.

Получавших перорально ≥7. 5 мг/сут преднизона (или эквивалент). Пациенты были разделены в зависимости от продолжительности предварительной терапии кортикостероидами: ≤3 мес до рандомизации (подгруппа профилактики) и 3 мес до рандомизации (подгруппа лечения). Продолжительность испытания составила один год у 416 пациентов, которым золедроновую кислоту вводили один раз в виде однократной инфузионной дозы 5 мг/100 мл, и 417 пациентов, получавших перорально ежедневно бифосфонат (активный контроль) в течение одного года.

Все участники получали 1000 мг элементарного кальция плюс 400 до 1000 МЕ витамина D в день. Частота смертности от всех причин была сходной между группами лечения: 0,9% в группе золедроновой кислоты и 0,7% в группе активного контроля. Частота тяжелых побочных эффектов была одинаковой при лечении золедроновой кислотой и в группе профилактики — 18,4 и 18,1% соответственно, а также в группе активного контроля и группе профилактики — 19,8 и 16% соответственно.

Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 2,2% в группе золедроновой кислоты против 1,4% в группе активного контроля. Общая безопасность и переносимость были схожи между группой пациентов, получавших золедроновую кислоту и группой активного контроля, за исключением более высокой частоты постдозовых симптомов в течение 3-х дней после инфузии в группе, получавшей золедроновую кислоту.

Профиль общей безопасности и переносимости золедроновой кислоты при остеопорозе. Вызываемом применением ГКС. Был сходным с профилем неблагоприятных эффектов. Отмеченных в клинических испытаниях при применении золедроновой кислоты для лечения постменопаузного остеопороза. Побочные реакции. Отмеченные по крайней мере у 2% пациентов.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

И о которых либо не сообщалось в испытании при лечении постменопаузного остеопороза. Либо отмеченные с большей частотой в испытании по лечению и профилактике ГКС-индуцированного остеопороза. Включали следующие: абдоминальная боль (золедроновая кислота — 7. 5%. Активный контроль — 5%) и мышечно-скелетная боль (золедроновая кислота — 3. 1%;

активный контроль — 1. 7%). Другие мышечно-скелетные события включали боль в спине (золедроновая кислота — 4. 3%. Активный контроль — 6. 2%). Боль в костях (золедроновая кислота — 3. 1%. Активный контроль — 2. 2%). А также боль в конечности (золедроновая кислота — 3. 1%. Активный контроль — 1. 2%).

Кроме того, следующие неблагоприятные события происходили чаще, чем в испытании при постменопаузном остеопорозе: тошнота (золедроновая кислота 9,6%; активный контроль 8,4%) и диспепсия (золедроновая кислота 5,5%, активный контроль 4,3%).  Почечная недостаточность. Показатели функции почек, измеренные перед дозированием и в конце 12-месячного исследования, были сопоставимы в группах, получавших золедроновую кислоту и активный контроль.

Реакция острой фазы. Применение золедроновой кислоты было ассоциировано с признаками и симптомами реакции острой фазы, аналогичными наблюдавшимся в клиническом испытании постменопаузного остеопороза.  Фибрилляция предсердий. Частота развития такого побочного эффекта, как фибрилляция предсердий составила в группе, получавшей золедроновую кислоту, — 0,7% (3 из 416 человек) по сравнению с отсутствием этого побочного эффекта в группе активного контроля.

Все пациенты имели в анамнезе фибрилляцию предсердий, однако ни одного случая тяжелого побочного эффекта не было выявлено. У одного пациента в группе активного контроля было отмечено трепетание предсердий.  Лабораторные показатели. Не выявлено пациентов, у которых при лечении золедроновой кислотой сывороточный уровень кальция был {amp}lt; 7,5 мг/дл.

Реакции в месте инъекции. Не было зарегистрировано случаев локальных реакций в месте инфузии.  Остеонекроз челюсти. В этом испытании не было зарегистрировано ни одного случая остеонекроза челюсти.  Костная болезнь Педжета. В испытаниях при болезни Педжета (два 6-месячных двойных слепых сравнительных многонациональных исследования) у 349 мужчин и женщин в возрасте более 30 лет с подтвержденным диагнозом костной болезни Педжета от умеренной до тяжелой степени 177 пациентам вводили золедроновую кислоту и 172 пациента принимали ризедронат.

Золедроновую кислоту вводили инфузионно один раз в виде одной дозы 5 мг/100 мл, ризедронат пациенты принимали перорально в суточной дозе 30 мг в течение 2-х мес. Частота тяжелых побочных эффектов составила 5,1% в группе пациентов, применявших золедроновую кислоту, и 6,4% в группе пациентов, применявших ризедронат.

Процент пациентов, которые были исключены из исследования из-за побочных эффектов, составил 1,7 и 1,2% для групп, получавших золедроновую кислоту или ризедронат соответственно. Далее представлены побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой по крайней мере 2% у пациентов с костной болезнью Педжета в течение 6-месячного периода наблюдения.

Рядом с названием указана частота побочного эффекта в группе пациентов при лечении золедроновой кислотой (N=177) и в группе, получавшей ризедронат (N=172).  Инфекции и инвазии. Грипп 7% и 5%.  Метаболизм и питание. Гипокальциемия 3% и 1%; анорексия 2% и 2%.  Со стороны нервной системы. Головная боль 11% и 10%;

головокружение 9% и 4%; заторможенность 5% и 1%; парестезия 2% и 0%.  Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Одышка 5% и 1%.  Со стороны ЖКТ. Тошнота 9% и 6%; диарея 6% и 6%; запор 6% и 5%; диспепсия 5% и 4%; вздутие живота 2% и 1%; абдоминальная боль 2% и 2%; рвота 2% и 2%;

боль в верхней части живота 1% и 2%.  Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь 3% и 2%.  Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Артралгия 9% и 11%; боль в костях 9% и 5%; миалгия 7% и 4%; боль в спине 4% и 7%; скованность в мышцах и суставах 2% и 1%.  Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Гриппоподобный синдром 11% и 6%; лихорадка 9% и 2%; усталость 8% и 4%; озноб 8% и 1%; боль 5% и 4%; периферический отек 3% и 1%; астения 2% и 1%.  Лабораторные показатели. В испытаниях при болезни Педжета в начале наблюдалось транзиторное снижение уровней сывороточного кальция и фосфата. Приблизительно 21% пациентов имели уровень кальция менее 8,4 мг/дл через 9–11 дней после введения золедроновой кислоты.

Почечная недостаточность. В клинических испытаниях при болезни Педжета не было ни одного случая ухудшения функции почек после однократной 15-минутной инфузии в дозе 5 мг.  Реакция острой фазы. Признаки и симптомы реакции острой фазы (гриппоподобный синдром, лихорадка, миалгия, артралгия и боль в костях) были зарегистрированы у 25% пациентов в группе пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8% в группе пациентов, получавших ризедронат.

Симптомы обычно проявлялись в течение первых 3-х дней после введения золедроновой кислоты. Большинство из этих симптомов разрешались в течение 4 дней после начала их развития.  Остеонекроз челюсти. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти при применении золедроновой кислоты.  Постмаркетинговый опыт.

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового использования золедроновой кислоты при применении у пациентов с остеопорозом и лечении болезни Педжета. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.

Реакции острой фазы. Лихорадка, головная боль, гриппоподобный синдром, тошнота, рвота, диарея, артралгия и миалгия. Симптомы могут быть значимыми и вести к обезвоживанию.  Острая почечная недостаточность. Имеются редкие сообщения об острой почечной недостаточности, потребовавшей госпитализации и/или проведения диализа или с фатальным исходом.

Повышение креатинина в сыворотке крови было зарегистрировано у пациентов с предшествующей болезнью почек; вторичной дегидратацией в связи с лихорадкой. Сепсисом. Желудочно-кишечными нарушениями. Или терапией диуретиками; другими факторами риска. Такими как пожилой возраст. Сопутствующий прием нефротоксических ЛС в пост-инфузионный период.

Транзиторное повышение креатинина в сыворотке крови должно быть скорректировано в/в введением жидкостей.  Аллергические реакции. Зафиксированы сообщения об аллергических реакциях при в/в введении золедроновой кислоты, включая анафилактические реакции/шок, крапивницу, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и бронхоконстрикцию.

Обострение астмы. Сообщалось об обострении астмы.  Гипокальциемия. Сообщалось о гипокальциемии.  Остеонекроз челюсти. Сообщалось об остеонекрозе челюсти.  Остеонекроз других костей. Были зарегистрированы случаи остеонекроза других костей (включая бедренную кость, тазовую кость, колено, лодыжку, запястье и плечевую кость);

причинно-следственная связь с применением золедроновой кислоты не была определена.  Побочные реакции со стороны глаз. Были зафиксированы следующие неблагоприятные эффекты: конъюнктивит, ирит, иридоциклит, увеит, эписклерит, склерит, орбитальное воспаление/орбитальный отек.  Другие. Сообщалось о гипотензии у пациентов с сопутствующими факторами риска.

Меры предосторожности применения

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Введение золедроновой кислоты должно проводиться только квалифицированным медицинским персоналом с опытом в/в введения бифосфонатов.  Гидратация и мониторинг электролитов. Пациентам с ГКЗ перед инфузией золедроновой кислоты должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемии) и только после достижения достаточной гидратации.

Золедроновую кислоту следует использовать с осторожностью с другими нефротоксическими ЛС. После начала терапии золедроновой кислотой необходим тщательный мониторинг уровня кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии.

Гипокальциемия и минеральный обмен. Сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение золедроновой кислотой. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие сердечной аритмии и неврологических побочных эффектов (судороги, тетания и онемение). В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении золедроновой кислоты одновременно с другими ЛС, способными вызывать гипокальциемию, поскольку это может привести к развитию гипокальциемии тяжелой степени ( см «Взаимодействие»). Перед началом терапии золедроновой кислотой предшествующая гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена (например возникающие после операций на щитовидной и паращитовидной железе, при гипопаратиреозе или снижении всасывания кальция в кишечнике) должны быть скорректированы.

Для этих пациентов настоятельно рекомендуется клинический мониторинг уровней кальция и минералов (фосфор и магний). Гипокальциемия после введения золедроновой кислоты представляет существенный риск при болезни Педжета. Все пациенты с остеопорозом и болезнью Педжета должны быть проинструктированы о симптомах гипокальциемии и важности кальция и витамина D в поддержании уровня кальция в сыворотке крови.

Почечная недостаточность. Бифосфонаты, в тч золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, возможно, почечной недостаточностью. Золедроновая кислота выводится из организма в неизмененном виде почками и риск неблагоприятных эффектов, в частности побочных реакций со стороны почек, может быть выше у пациентов с нарушением почечной функции.

Данные по безопасности и фармакокинетике у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничены. Факторами риска ухудшения почечной функции являются дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократные циклы введения золедроновой кислоты и других бифосфонатов, применение других нефротоксических ЛС, слишком быстрое введение ЛС.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек, вплоть до почечной недостаточности, разовая доза не должна превышать 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 мин. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин, по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 мин.

Кроме того, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, получавших дозу 8 мг, даже если продолжительность инфузии составляла 15 мин. Хотя уровень риска снижался при введении дозы 4 мг в течение 15 мин, ухудшение почечных функций оставалось вероятным.

Пациентам, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. Применение золедроновой кислоты у больных с тяжелой почечной недостаточностью при ГКЗ следует рассматривать только после оценки риска и пользы лечения. Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина 4,5 мг/дл (400 ммоль/л).

У пациентов с костными метастазами применение золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности не рекомендуется. Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина 3,0 мг/дл (265 ммоль/л).  Остеонекроз челюсти. Описаны случаях остеонекроза челюсти, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями, на фоне в/в применения бифосфонатов, включая золедроновую кислоту.

Многие из этих пациентов получали одновременно терапию ГКС или химиотерапию. У многих пациентов отмечались признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит. Некоторые случаи остеонекроза челюсти имели место у больных с остеопорозом в постменопаузе при пероральном или в/в применении бифосфонатов.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Постмаркетинговый опыт и данные литературы свидетельствуют о том, что частота случаев остеонекроза челюсти зависит от типа опухоли (так, бóльшая частота остеонекроза челюсти отмечалась у больных с распространенным раком молочной железы и множественной миеломой), а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, при локальной травме, в тч вследствие неудовлетворительной фиксации зубных протезов).

Известными факторами риска развития остеонекроза челюсти являются рак, одновременная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, антиангиогенные ЛС и ГКС), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта). Риск остеонекроза челюсти может увеличиваться с продолжительностью воздействия бифосфонатов.

Перед применением бифосфонатов пациентам с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта. Во время лечения бифосфонатами следует по возможности избегать стоматологических инвазивных вмешательств.

У пациентов с остеонекрозом челюсти, возникшим на фоне терапии бифосфонатами, проведение инвазивного стоматологического вмешательства может способствовать ухудшению состояния. Нет данных, что прерывание лечения бифосфонатами перед проведением стоматологического вмешательства снижает риск остеонекроза челюсти.

План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза ( см «Побочные действия»).  Мышечно-скелетная боль. В постмаркетинговый период сообщалось о тяжелой, иногда ведущей к потере трудоспособности, боли в костях, суставах и/или мышечной боли на фоне лечения бифосфонатами, включая золедроновую кислоту.

Время развития симптомов варьировало от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. Необходимо прекратить использование ЛС, если развиваются серьезные симптомы. После прекращения лечения у большинства пациентов отмечено разрешение симптомов. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бифосфоната ( см «Побочные действия»).

Атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости при терапии бифосфонатами, в тч золедроновой кислотой. Эти переломы, поперечные или короткие косые, могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки и возникают после минимальной травмы или самопроизвольно.

Пациенты могут на протяжении недель или месяцев испытывать боль в области бедра или паха до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Часто переломы возникают с обеих сторон, поэтому при диагностировании перелома бедренной кости у пациента, получающего терапию бифосфонатами, следует провести обследование контрлатеральной бедренной кости.

Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. В ряде случаев отмечено, что пациенты одновременно получали ГКС (например преднизон или дексаметазон). Причинно-следственная связь этих переломов с терапией бифосфонатами, в тч золедроновой кислотой, не была установлена. Пациентов, получающих терапию золедроновой кислотой, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области;

каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости. Решение о прекращении терапии золедроновой кислотой у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости до проведения обследования должно основываться на индивидуальной оценке ожидаемой пользы и возможного риска.

Пациенты с бронхиальной астмой. У пациентов с аспиринчувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных клинических испытаний о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспиринчувствительной астмой.

Больные, получающие золедроновую кислоту по одному из показаний, не должны одновременно получать другие бифосфонаты или другой препарат золедроновой кислоты по иным показаниям.  Применение в педиатрии. Эффективность и безопасность применения у детей не установлены.  Применение в гериатрии. Клиническое исследование золедроновой кислоты при ГКЗ включало 34 пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

По сравнению с более молодыми пациентами не отмечено значимых различий по уровню ответа или развитию побочных реакций. Контролируемые клинические исследования золедроновой кислоты в терапии множественной миеломы и костных метастазов сóлидных опухолей у пациентов старше 65 лет выявили сходные показатели эффективности и безопасности у пожилых и более молодых пациентов.

В объединенных исследованиях у пациентов с остеопорозом, получавших золедроновую кислоту, 4863 пациентов были в возрасте по крайней мере 65 лет, в то время как 2101 пациент был в возрасте по крайней мере 75 лет. Не было обнаружено различий в эффективности и безопасности между пациентами в возрасте до 75 лет и пациентами старше 75 лет, за исключением того что реакция острой фазы отмечалась реже у более старших пациентов.

Среди пациентов, получавших золедроновую кислоту в исследованиях остеопороза у мужчин, ГКС-индуцированного остеопороза, а также при костной болезни Педжета 83, 116 и 132 больных соответственно были в возрасте 65 лет и старше, а 24, 29 и 68 пациентов соответственно были в возрасте по крайней мере 75 лет.

Поскольку вероятность снижения функции почек увеличивается с возрастом, необходимо уделять особое внимание мониторингу почечной функции.  Недостаточность функции печени. Золедроновая кислота не метаболизируется в печени. Клинические данные об использовании у пациентов с нарушением функции печени ограничены, поэтому не представляется возможным оценка безопасности и выбор дозы золедроновой кислоты у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Данных о влиянии золедроновой кислоты на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами нет. Однако в связи с тем, что головокружение является одним из побочных эффектов золедроновой кислоты, пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности. При появлении описанного нежелательного явления следует воздержаться от указанных видов деятельности.

Причины

В связи с большой гетерогенностью опухоли обычно не удается выделить, какой клон клеток явился источником метастазирования, так как теряется набор морфологических признаков, позволяющих отличить клетки по органопринадлежности [1, 2,3]. В среднем идентификация первичного источника осуществляется при жизни только у 25% больных.

В 15-20% случаев первичный очаг не находят даже на аутопсии [4, 5]. Хотя метастазы без ВПО отличаются своим происхождением из разных органов, биологическое поведение их приблизительно одинаково. Зачастую они характеризуются случайной, нетипичной локализацией, (то есть поражением не регионарных лимфатических узлов), а также быстрым прогрессированием процесса на самых ранних этапах развития.

Эпидемиология

По данным различных авторов пациенты с метастазами без ВПО составляют от 3 до 5% онкологических больных, обратившихся за медицинской помощью [6, 7, 8]. Опухоли без ВПО занимают 7 место по частоте встречаемости и 4 место в структуре смертности среди всех злокачественных новообразований [5, 9, 10]. У мужчин и женщин опухоли без ВПО встречаются приблизительно с одинаковой частотой. С увеличением возраста кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [4, 7, 11].

Классификация

Для всех злокачественных опухолей характерны терминологическая определенность, наличие общепризнанных классификаций – как отечеcтвенных, так и по системе TNM. При метастазах без первичного очага аналогичных классификаций нет, так как больные с метастазами без ВПО представляют чрезвычайно «пеструю» группу – как по локализации и распространенности опухолевого процесса, так и по морфологическому строению метастазов.

В соответствии с гистологическим строением опухоли ВПО, согласно рекомендациям ESMO (2015г), целесообразно разделять на следующие группы [12]: 1) высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы; 2) низкодифференцированные карциномы; 3) плоскоклеточный рак; 4) недифференцированная опухоль;

5) рак с нейроэндокринной дифференцировкой.  Стадирование. Так как заболевание на первых этапах проявляется метастазами, можно говорить о первично генерализованном процессе, который к моменту обращения пациента за медицинской помощью, как правило, выходит за пределы органа. Более конкретизированного общепринятого стадирования метастазов злокачественной опухоли без ВПО в настоящее время не существует.

https://www.youtube.com/watch?v=cosamomglavnom

В зависимости от локализации и распространенности метастатического поражения больных делят на группы [13]: 1. Пациенты с изолированным поражением лимфоузлов (единичным или множественным в пределах одного коллектора) – шейных, подмышечных, паховых, медиастинальных, забрюшинных; 2. Пациенты с изолированным поражением органов и тканей (единичным или множественным) – костей, легких, печени, мягких тканей, головного мозга и тд;; 3. Пациенты с поражением нескольких коллекторов лимфоузлов, сочетанное поражение лимфоузлов и/или органов.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Справочник по болезням
Adblock detector